Melanom-hirnmetastasen sind mit immunsuppressiven Behandlung-beständigen Stoffwechsel: die Forschung zeigt tödliche Tumore können anfällig für Drogen, die blockieren, Ihre Energieversorgung

Melanom Tumore, die an das Gehirn verteilt sind, ausgestattet, um zu vereiteln, Immuntherapien und gezielte Therapien, die erfolgreich gegen den wachsenden Tumoren an anderen Standorten. Forscher an Der University of Texas MD Anderson Cancer Center Bericht in der Krebs-Entdeckung , die stark von diesen Tumoren, die auf einem bestimmten Stoffwechselweg stellt eine potentiell neue therapeutische gegen diese tödlichen Tumore.

Das team der in-depth-Analyse von Gehirn-Metastasen und Vergleich dieser Tumoren zu anderen, die hatten sich in verschiedenen teilen des Körpers war die erste derartige Anwendung des advanced-RNA-Sequenzierung und entdeckt eine Vielzahl von Faktoren, die Tumore im Gehirn, so dass es schwierig zu behandeln.

„Hirnmetastasen sind zunehmend anerkannt als eine der größten Herausforderungen in der Krebsbekämpfung“, sagte senior Autor Michael Davies, M. D., Ph. D., associate professor der Melanom-Medizinischen Onkologie. „Melanom-Patienten mit Fortgeschrittener Erkrankung haben die höchste Risiko der Entwicklung von hirnmetastasen bei den gängigen soliden Tumoren, und Sie sind eine führende Ursache des Todes von dieser Krankheit.“

Tumoren im Gehirn diagnostiziert, in bis zu 60% der metastatischen Melanom-Patienten. Über alle Krebsarten, die schätzungsweise 100 ‚000 bis 170‘ 000 neue Fälle von Gehirn-Metastasen diagnostiziert jährlich.

„Diese Forschung liefert neue Erkenntnisse, warum diese Tumoren können schlimmer sein, und es wichtiger ist, etwas, das gefunden werden könnte, anvisierbare — oxidative Phosphorylierung Stoffwechsel-mit Medikamenten, die in klinischen Studien jetzt,“ Davies sagte.

Jenseits der Blut-Hirn-Schranke

Auch als immun-checkpoint-blockade Medikamente und gezielte Therapien verlängert das überleben von Melanom-Patienten mit Metastasen, Sie hatten weniger Erfolg gegen Tumoren im Gehirn. Die Blut-Hirn-Schranke, Dichte Bauweise der Blutgefäße, die den pass durch das Gehirn zu schützen von toxischen Elementen im Blut, lange Zeit wurde der Hauptverdächtige in der Behandlung Versagen.

„Es gibt viele Beweise dafür, dass die Blut-Hirn-Schranke allein kann nicht erklären, die schlechte Ergebnisse, die wir gesehen haben, bei Patienten mit hirnmetastasen,“ Davies sagte. „Es gibt zunehmend Anzeichen dafür, dass in mehreren Tumorarten, dass andere Unterschiede im Gehirn Metastasen, die wahrscheinlich dazu beitragen, aggressives Verhalten.“

In früheren klinischen Studien zu immun-checkpoint-und zielgerichtete Therapie-Kombinationen zeigten einen gewissen Erfolg schrumpfenden Gehirn-Metastasen, mit der Immuntherapie Kombination von ipilimumab und nivolumab demonstrieren langlebig Reaktionen bei einigen Patienten. Allerdings Immuntherapie immer noch nicht zu schrumpfen, viele Gehirn-Metastasen, während gezielte Therapien nicht erreichen, langfristige Maßnahmen gegen diese Tumoren.

Zu Sortieren, Faktoren, die möglicherweise erklären, warum Gehirn-Metastasen sind so schwierig zu behandeln, das team durchgeführt, erweiterte Sequenzierung von 88 hirnmetastasen von 74 Patienten, zusammen mit 42 Tumoren, die Metastasen zu anderen Organen, in 29, der die gleichen Patienten.

Immunzellen im Gehirn-Tumoren assoziiert mit längerem überleben Analyse von hoch exprimierten Gene im Gehirn Metastasen von den 74 Patienten teilten Sie in zwei Gruppen, mit Tumoren im Cluster 2 deutlich angereichert immun-Signalisierung gen-Netzwerke und mehr immun-Zell-invasion. Diese Patienten hatten signifikant längeren überleben.

Patienten mit größeren immun-infiltration wurden häufiger behandelt worden sind, mit Strahlung in der Vergangenheit. Dieser Verein bietet Unterstützung für die Kombination von immun-checkpoint-blockade mit Strahlung, ein Konzept erprobt in klinischen Studien. „Dies ist das erste Daten von Patienten zeigen, dass die Strahlung erhöhen können, immun-Zell-infiltration im Gehirn-Tumoren,“ Davies sagte.

Hirnmetastasen haben niedrigere Immunsystem Zelle eindringen als bei anderen Tumoren

Der Vergleich der Patienten Gehirn-Metastasen andere Metastasen zeigten, dass die Tumoren außerhalb des Gehirns hatten mehr Immunzellen-infiltration als diejenigen im Gehirn. Biopsien von Metastasen außerhalb des Gehirns, ist dann wahrscheinlich überschätzen den Grad der Immunzellen in das Gehirn des Patienten Metastasen.

„Dies mag erklären, warum anti-PD-1-Antikörper effektiver gegen extrakraniellen Tumoren in Gehirn-Metastasen,“ Davies sagte. Anti-PD-1-checkpoint-Inhibitoren haben eine hohe response-rate gegen metastasierendes Melanom im Allgemeinen aber eine geringe Wirkung auf Tumoren im Gehirn als eine single Behandlung.

OXPHOS Stoffwechsel Fragen

Zellen in der Regel verlassen sich stark auf zwei Arten von Stoffwechsel, um zu überleben. Mitochondrien Sauerstoff verwenden, zum konvertieren von Glukose, Fettsäuren und Proteine in Energie durch einen Prozess der oxidativen Phosphorylierung (OXPHOS). Eine weitere häufige form des Stoffwechsels in Krebs-Energiegewinnung durch Glykolyse, die Umwandlung von Glukose in Energie in der Abwesenheit von Sauerstoff.

Die Analyse des Teams zeigten, dass Gene, die an der oxidativen Phosphorylierung waren hochreguliert im Gehirn Metastasen, so dass diese Tumoren angewiesen auf eine form von Stoffwechsel. Die bisherige Forschung, indem Sie Ihr team und andere, hat auch gezeigt, dass OXPHOS fördert die Widerstandsfähigkeit gegen Immuntherapien und gezielte Therapien zu entwickeln.

Die Forscher fanden, dass Gehirn-Metastasen, bilden in Maus-Modellen Melanom entwickeln auch hohe Niveaus des OXPHOS-Aktivität.

InVeKoS-10759, ein Medikament, das Blöcke OXPHOS entwickelt vom MD-Anderson-Institut für Angewandte Krebs Sciences (IACS), ist in klinischen phase I-Studie gegen Blutkrebs und soliden Tumoren. InVeKoS, mit Schwerpunkt auf der Entwicklung von wirkungsvollen klein-Molekül Therapien, ist Teil der MD-Anderson-Therapeutics Discovery Division, eine Gruppe von Klinikern, Forschern und drug discovery-Wissenschaftler entwickeln innovative Behandlungsmöglichkeiten auf der Grundlage der Bedürfnisse der Patienten und geleitet von dem know-how der MD Anderson Klinik tätigen ärzten.

Die Forscher fanden, dass die Behandlung mit InVeKoS-10759 blockiert Gehirn Metastasen bilden, die in einem Maus-Modell entwickelt, dass das metastasierende Melanom, aber es hatte viel weniger Einfluss auf die primäre tumor-Wachstum oder auf die Entwicklung von Lungen-Metastasen. Die Behandlung mit dem Medikament erhöht überleben von Mäusen mit vorhandenen Gehirn Metastasen in anderen Modellen.

„OXPHOS-Hemmung könnte eine ganze neue therapeutische Strategie für die Behandlung dieser Patienten,“ Davies sagte. MD Anderson Forscher arbeiten an der Entwicklung von klinischen Studien.

Die Gruppe fokussiert sich weiterhin auf das Verständnis, warum Gehirn-Metastasen bevorzugen OXPHOS und ermittelt, ob die OXPHOS-Hemmung verbessert die Wirksamkeit der gezielten und immun-Therapien für diese tödlichen Krankheit Komplikation.