Treffen das Molekül, das hilft, gestresste Zellen zu entscheiden, zwischen Leben und Tod

St. Jude Children ‚ s Research Hospital Wissenschaftler haben ein Molekül, das spielt eine entscheidende Rolle bei der Festlegung des Schicksals der Zellen unter stress, ähnlich wie ein römischer Kaiser, Entscheidung über das Schicksal der Gladiatoren im Kolosseum. Die Ergebnisse erscheinen heute in der Fachzeitschrift Natur und deuten auf einen möglichen neuen Ansatz für Behandlung von autoinflammatory und andere Krankheiten.

Das Molekül ist DDX3X, ein Enzym, das die, wenn mutiert ist involviert in eine Vielzahl von Krebsarten, wie Brust -, Lungen-und Gehirn, einschließlich das medulloblastom, der häufigste Maligne pediatric brain tumor. DDX3X Mutationen sind auch im Zusammenhang mit DDX3X-Syndrom, charakterisiert durch geistige Behinderung, Krampfanfälle, Autismus, schlechte Muskeltonus und eine langsamere körperliche Entwicklung.

Forscher haben festgestellt, dass DDX3X sitzt auch am Scheideweg zwischen Leben und Tod in gestressten Zellen. Das Molekül hilft bei der Regulierung der angeborenen Immunantwort, die Teil des Immunsystems first-responder-system. Forscher berichteten Beweise, dass die Verfügbarkeit von DDX3X beeinflusst, wie Zellen zu interpretieren und reagieren auf verschiedene Stressoren mit Maßnahmen gemeint, um sicherzustellen, das überleben der Zelle oder zum Zelltod führen.

„Die Ergebnisse machen DDX3X ein attraktives Ziel für die Entwicklung von Medikamenten, die zur Veränderung der stress-Reaktion und das Gleichgewicht wiederherzustellen, um zu verhindern, dass chronischen Entzündungen und andere Krankheiten,“ sagte entsprechenden Autor, Thirumala-Devi Kanneganti, Ph. D., Mitglied des St. Jude Abteilung für Immunologie. Die co-entsprechenden Autor ist Richard Gilbertson, M. D., Ph. D., früher von St. Jude und jetzt: Cancer Research UK Cambridge Institute.

Stress-Reaktion

Ermittler wusste, dass gestresste Zellen DDX3X zu bilden Membran-weniger Fächer sogenannten stress granules. Stress-granula sind essentiell für das überleben der Zelle. In dieser Studie, die Wissenschaftler zeigten, DDX3X war auch entscheidend für die Bildung weiterer Membran-weniger Fach, führte zu Zelltod über eine programmierte inflammatory cell death pathway.

„Die Ergebnisse stellen einen wichtigen Fortschritt im Verständnis der angeborenen Immunität und die Zell-stress-Reaktion, die belegen, dass DDX3X-vermittelte Wechselwirkung zwischen zwei Membran-weniger Fächer können für Zellen unterschiedlicher Schicksale,“ Kanneganti sagte.

Entzündung

Kanneganti Labor hat ein langjähriges Forschungsinteresse an der entzündlichen Zelle stress-Reaktion, insbesondere in einem multi-protein-Komplex namens NLRP3 inflammasome.

Infektionen und andere Stressoren aktivieren NLRP3. Die Aktivierung führt zur Bildung eines Membran-weniger Fach, in Zellen und die Sekretion von Molekülen, den sogenannten Zytokinen, die Entzündungen fördern. Der Prozess treibt auch die entzündlichen cell death pathway genannt pyroptosis. Über-Aktivierung des NLRP3 inflammasome gibt Anlass zu Krebserkrankungen und autoinflammatory Krankheiten wie Atherosklerose und Typ-2-diabetes.

Da die Zellen reagieren auch auf stress mit der Bildung von stress-granula, Kanneganti und Ihre Kollegen wurden neugierig auf einen möglichen Zusammenhang zwischen inflammasome activation und stress-granule-Montage.

Die Suche führte zu DDX3X.

Die Beweise

Zunächst im weißen Blutzellen, den Makrophagen im Labor und dann in Mäusen, die mit myeloischen Zellen, fehlte die Ddx3x gen-Forscher zum ersten mal berichtet, dass DDX3X interagiert mit NLRP3 und fördert die inflammasome activation.

Weitere Untersuchungen offenbarten, dass die stress-granule-Bildung gehemmt, die NLRP3 inflammasome Sequestrierung DDX3X. Das ist beschränkt auf das Molekül die Verfügbarkeit für NLRP3 inflammasome activation und Funktion. Pro-inflammatorische Zytokin-Produktion sank zusammen mit Zelltod über pyroptosis.

„Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass der Wettbewerb für DDX3X zwischen stress-granula-Bildung und NLRP3 inflammasome activation ermöglicht Makrophagen zu interpretieren, stress-Signale und wählen Sie Ihr Schicksal“, sagte Parimal Samir, Ph. D., von St. Jude.