Der BRAF-inhibitor zeigt vielversprechende Ergebnisse bei pädiatrischen Patienten mit low-grade Gliom

Dabrafenib (Tafinlar), einem BRAF-inhibitor zugelassen zur Behandlung bestimmter Arten von Erwachsenen Melanom, zeigte Aktivität in der pädiatrischen Patienten mit low-grade Gliom, so die Ergebnisse, veröffentlicht in Clinical Cancer Research, einer Zeitschrift der American Association for Cancer Research.

„Low-grade Gliome sind die häufigsten Hirntumoren bei Kindern. Während die Prognose ist sehr günstig, neurologischen Behinderung ist ein großes problem“, sagte Darren Hargrave, MD, klinischer professor der pädiatrischen neuro-Onkologie am Great Ormond Street Hospital in London.

„Ein wesentlicher Gesichtspunkt für die Behandlung, insbesondere bei Kindern, ist, dass das Gehirn eine sehr verletzliche organ“, erklärt Hargrave. „Das Ziel der Behandlung ist das stoppen der tumor wächst, aber wir wollen auch verursachen die geringste Menge an Schaden möglich an dem normalen Gehirn.“

Patienten sind oft mit einer Operation behandelt, um zu entfernen Sie alle oder einen Teil des Tumors, die eventuell gefolgt durch Chemotherapie oder Strahlentherapie. Während der Chemotherapie und Strahlentherapie sind beide wirksame Behandlungen, es gibt trade-offs zu jeder dieser Optionen erklärt Hargrave. Chemotherapie in der Regel verursacht keine signifikanten Nebenwirkungen auf das gesunde Gehirn, aber die Patienten können erleben anderen schweren Nebenwirkungen und Einweisungen ins Krankenhaus während der Behandlung natürlich, die kann im Bereich von 12 bis 18 Monaten. Auf der anderen Seite, die Strahlentherapie ist in der Regel verabreicht, für nur sechs Wochen, aber es ist eine größere Gefahr der Beschädigung des normalen Gehirns. Aufgrund der größeren Risiken der Strahlentherapie, die meisten Patienten werden zunächst mit einer Chemotherapie behandelt.

In dieser phase I/IIa-Studie, Hargrave und Kollegen untersuchten die Wirksamkeit einer oralen gezielte Therapie genannt dabrafenib bei Patienten mit pediatric low-grade glioma. Dabrafenib hemmt selektiv eine mutierte form des BRAF-protein, das bewirkt, dass das Zellwachstum. Diese BRAF-mutation findet sich Häufig in der pädiatrischen low-grade Gliomen.

„Der theoretische Vorteil einer gezielten Therapie ist, dass der tumor gesteuert werden können, sogar geschrumpft, während verursacht weniger Schäden an normalen Gewebe“, sagt Hargrave. „Begrenzung der negativen Effekte auf normales Gewebe hat das Potenzial zur Verbesserung der Langzeit-Ergebnisse und Behandlung Belastung.“

An der Studie nahmen insgesamt 32 Patienten im Alter von einem bis 18 Jahren, deren Tumor hatte die BRAF-mutation. Alle Patienten erhielten mindestens eine Vorherige Therapie. Fünfzehn dieser Patienten wurden in der phase-I-Teil der Studie wurde auch veröffentlicht in Clinical Cancer Research , früher in diesem Jahr, und 17 wurden in die Studie aufgenommen, die in der phase-II-Teil. Alle 17 Patienten in der phase-II-Teil behandelt wurden, mit der empfohlenen phase II Dosis bestimmt, die in der phase-I-Studie. Weitere sieben Patienten in der phase-I-Teil behandelt worden waren, bei dieser Dosis. Alle Patienten wurden behandelt mit einer pädiatrischen Formulierung von dabrafenib.

Fünf Patienten waren nicht auswertbar für eine Objektive Antwort aber waren auswertbare und erfüllt die Kriterien für eine stabile Krankheit. Basierend auf einer unabhängigen radiologischen Beurteilung, Antworten beobachtet wurden in 14 von 27 auswertbaren Patienten. Ein patient hatte eine vollständige Antwort, und 13 hatten teilweise Antworten. Die Mediane Dauer des Ansprechens war 26 Monate, mit einem medianen progressionsfreien überleben von 35 Monaten. Elf Patienten hatten Fortschreiten der Krankheit.

Behandlung-bedingten unerwünschten Ereignisse beobachtet wurden, bei 29 Patienten, neun Patienten hatten Grad drei oder vier Behandlung-bedingten unerwünschten Ereignisse. Es gab keine Behandlung-bedingten Todesfälle; aber, ein patient starb zwei Wochen nach absetzen der Therapie wegen progression der Erkrankung.

„Die Anzahl, die Geschwindigkeit und der Grad der Antworten, die wir sahen mit dabrafenib waren höher als das, was wir erwarten können, wenn die Behandlung von progressivem Rückfall pediatric low-grade glioma, die mit Chemotherapie“, sagt Hargrave, aber er warnte, dass die Ergebnisse einer randomisierten phase-III-Studie zum Vergleich von first-line-dabrafenib in Kombination mit dem MEK-inhibitor trametinib und Chemotherapie sind erforderlich, bevor irgendwelche direkten Vergleiche gemacht werden können. Die phase-III-Studie wird derzeit für die Anmeldung geöffnet.

„Wenn die phase-III-Studie belegt klinischen nutzen, dabrafenib könnte eine neue front-line-Behandlung option für pediatric low-grade glioma,“ Hargrave Hinzugefügt. Hargrave und Kollegen sind auch Tests trametinib, allein und in Kombination mit dabrafenib zur Behandlung von pädiatrischen Patienten mit vorbehandeltem low-grade Gliom.